Encefalopatia epatica

Encefalopatia epatica

L’encefalopatia epatica o encefalopatia porto-sistemica e una sindrome neuropsichiatrica, potenzialmente reversibile, che può complicare il decorso di epatopatie croniche (epatopatia alcolica, epatopatia postepatitica, epatopatia dismetabolica) oppure può insorgere in pazienti affetti da insufficienza epatica fulminante o nei portatori di shunts porto-sistemici spontanei o chirurgici.

Fisiopatologia
Nella patogenesi dell’encefalopatia epatica concorrono:
• l’azione tossica di numerose sostanze prodotte a livello intestinale (alcune ad azione sedativa e altre ad azione neurotossica) di derivazione proteica e non che, per la compromissione della fun-
zione depuratrice normalmente svolta dal fegato, sfuggono al filtro epatico e si accumulano nel sangue. L’azione tossica di queste sostanze è anche favorita dall’alterazione della barriera ematoencefalica
• l’ipoglicemia, con riduzione dell’apporto energetico ai neuroni.

Le sostanze neurotossiche sono:
• ammoniaca. L’ammoniaca si forma nell’intestino (per deaminazione degli aminoacidi da parte della decarbossilasi prodotta dai batteri proteolitici), nel tubulo renale (per deaminazione della glutamina) e nei muscoli. L’ammoniaca, qualunque sia la provenienza, viene trasformata a livello epatico, attraverso il ciclo di Krebs (ciclo dell’ornitina), in urea. Il processo di deaminazione
richiede l’intervento dell’acido glutammico e dell’acido aspartico; l’azione di questi due aminoacidi viene potenziata e prolungata dalla presenza dell’arginina e della citrullina. L’ammoniaca se non venisse deaminata espleterebbe un’azione tossica a livello cerebrale (in quanto nella sua forma non ionica NH3, attraversa la barriera ematoencefalica) provocando turbe neurologiche e ipereccitabilità neuromuscolare (tremori, disturbi della parola, stato confusionale). Nel soggetto epatopatico l’aumento dell’ammoniemia è secondario sia a un aumento della sua produzione sia a una riduzione del suo catabolismo. In corso di cirrosi epatica, infatti, è stato documentato un incremento dell’at-
tività della flora batterica, sia per la ridotta sintesi di sali biliari, con secondaria alterazione della funzione digestiva, sia per la stasi circolatoria a livello della parete intestinale (secondaria all’ipertensione portale); inoltre, nell’epatopaziente, la necrosi delle cellule epatiche, la frequente insorgenza di infezioni inter-
correnti e la necessità, in alcuni casi, di emotrasfusioni rappresentano dei fattori ammoniogenetici che, unitamente alla formazione di shunts porto-sistemici, sono responsabili della mancata
detossicazione epatica dell’ammoniaca. L’ammoniaca espleta un’azione neurotossica riducendo la sintesi di glutammato (principale neurotrasmettitore eccitatolo a livello delle sinapsi del SNC) e aumentando la sintesi di glutamina (sostanza che causa il rigonfiamento astrocitario molto importante nella patogenesi dell’edema cerebrale); si ritiene, inoltre, che l’ammoniaca potenzierebbe l’effetto inibitorio svolto dall’acido gamma-ammino-butirrico (GABA): principale neurotrasmettitore inibito-
rio a livello delle sinapsi del SNC

• deboli neurotrasmettitori (octopamina, beta-feniletanolamina).
Si formano dagli aminoacidi aromatici (tirosina, fcnilalanina, triptofano) la cui concentrazione prevale su quella degli aminoacidi ramificati (leucina, valina, isoleucina). L’attività della
flora batterica intestinale e il catabolismo degli alimenti proteici sono le principali fonti di aminoacidi aromatici che normalmente raggiungono il circolo portale per essere catabolizzati a
livello epatico (di conseguenza nel sangue periferico sono presenti soltanto in piccole tracce). In presenza di shunts porto-sistemici, e nei casi in cui la funzionalità epatica risulti gravemente compromessa, questi aminoacidi saranno presenti in circolo in elevate concentrazioni. I deboli neurotrasmettitori attraversano la barriera ematoencefalica e ostacolano la trasmissione sinaptica sostituendosi, nei siti recettoriali, ai normali neurotrasmettitori
• NEFA (acidi grassi a catena corta), non metabolizzati a livello epatico, espletano un’azione tossica a livello neuronale
• Mercaptani (sostanze neurotossiche che derivano dal metabolismo della metionina). Queste sostanze, non metabolizzate a livello epatico, vengono eliminate, essendo volatili, attraverso le vie respiratorie conferendo all’alito il caratteristico odore (foetor hepaticus)
• endotossine. L’elevata endotossinemia, secondaria al dismicrobismo intestinale, sembra rappresentare un importante cofattore nel determinismo del coma epatico; le endotossine, infatti, alterando la permeabilità della barriera ematoencefalica favorirebbero il passaggio dei fattori tossici precedentemente descritti
• sostanze endogene benzodiazepino-simili che aderiscono al recettore GABA-bcnzodiazepine impedendo il legame tra le benzodiazepine e il recettore-GABA. I fattori precipitanti, che potrebbero causare un peggioramento dell’encefalopatia epatica con pericolo di coma epatico, sono:
• aumento del carico proteico con la dieta
• incremento delle sostanze azotate secondario a emorragie gastrointestinali, stipsi, insufficienza renale, infezioni batteriche dell’intestino
• alterazioni idro-elettrolitiche e dell’equilibrio acido-base (vomito, diarrea, terapia diuretica, paracentesi evacuative ripetute, ipokaliemia, alcalosi) che comportano incremento della concen-
trazione di ammoniaca nella forma non ionica NH,
• farmaci (diuretici, analgesici, sedativi, neurolettici)
• alcolismo
• infezioni manifeste o subcliniche
• apertura di shunts porto-sistemici.

Quadro clinico
• Vomito
• Astenia
• Mialgie
• Cefalea
• Dolori addominali
• Febbre
• Utero ingravescente
Manifestazioni emorragiche cutanee (petecchie) e mucose (melena, ematemesi, ematuria)
Foetor haepaticus.
L’evoluzione verso il coma è caratterizzato dall’insorgenza di:
• graduale deterioramento intellettivo
• ipersonnia con inversione del ritmo sonno-veglia
• irritabilità
• parola lenta e scandita
• flapping tremor (tremore delle mani a battito d’ali)
• areflessia
• presenza del riflesso di Babinski
• incontinenza sfinterica
• turbe respiratorie
• coma
• exitus.

Diagnostica bio-strumentale
• Esami ematochimici di routine:
– iperammoniemia (> 100 mcg/dl)
– iperbilirubinemia
– transaminasi normali o aumentate
– PT ridotto
– trombocitopenia.
• Ecografia epato-biliare: riduzione del volume epatico a causa la necrosi epatocitaria.

Decorso
In base a criteri clinici ed dfttBQCKcfalografici si possono distinguere 5 stadi clinici di encefalopatia porto-sistemica:
• stadio 0: stato mentale normale, asterissi (flapping trcmor), EEG normale
• stadio I: euforia, ansietà alternata a depressione, lieve stato confusionale, ridotta attenzione, difficoltà nella formazione e nell’espressione del pensiero, ridotta capacità di calcolo mentale, lieve flapping-tremor
• stadio II: apatia, sonnolenza, letargia, disorientamento, alterazione della personalità, comportamento inappropriato, flapping-tremor presente
• stadio III: sonnolenza profonda o semistupore dal quale è ancora possibile richiamare il paziente, riflesso corneale e riflessi osteotendinei conservati, comparsa del foetor hepaticus, linguaggio incoerente, flapping-tremor presente se il paziente è collaborante
• tadio IV: coma profondo, nessuna risposta agli stimoli dolorosi, assenza del riflesso corneale, presenza del foetor hepaticus, assenza del flapping-tremor, alterazioni EEG.

Prognosi
Nella tabella 7 è riportata la classificazione dell’encefalopatia epatica secondo Child e Pugs:

Tabella 7 – Classificazione dell’encefalopatia epatica secondo Child e Pugs

  Stadio A Stadio B Stadio C
Stato di nutrizione ottimo buono scarsa
Ascite assente lieve copiosa
Bilirubincmia 2 mg/di 2-3 mg/di > 3mg/dl
Albuminemia 3,5 g/dl 2,8-3,5 g/dl < 2,8 g/dl
Encefalopatia 0-I I-II III-IV
PT 70-100% 70-50% < 50%

 

Diagnosi differenziale
L’encefalopatia epatica deve essere distinta dall’insùfficienza epatica acuta (atrofia giallo-acuta): quadro clinico, a insorgenza improvvisa, espressione di una severa compromissione della funzione epatica secondaria a estesa distruzione del parenchima epatico. Le cause più frequenti sono infezioni da virus epatotropi (HBV, HDV, HCV, HEV, CMV, EBV, HZV, adenovirus), ipoperfusione epatica
(necrosi ischemica acuta, fegato da shock, shock settico), neoplasie epatiche diffuse, intossicazioni da farmaci (paracetamolo in dosi superiori a 10 g, I;ANS, tetracicline, alotano, IMAO, ecc.). avvele-
namento da tossine (falloidina) o da sostanze chimiche (fosforo, tetracloruro di carbonio, piombo), intossicazione acuta da alcol etilico, alterazioni metaboliche (steatosi epatica in gravidanza, morbo
di Wilson, sindrome di Reve), epatopatie autoimmuni, ostruzione delle vene sovraepatiche (sindrome di Budd-Chiari, malattia venoocclusiva epatica), post-trapianto epatico.
In base all’intervallo di tempo che decorre tra il crollo della funzione epatica e l’insorgenza dell’encefalopatia si distinguono tre modalità di decorso: fulminate (inferiore a 7 giorni), acuta (8-28 giorni), subacuta o protratta (superiore a 28 giorni).

Protocollo terapeutico
• Ospedalizzare il paziente
• Rimuovere o trattare la causa scatenante (ripristino della volcmia, correzione dello squilibrio acido-base e/o elettrolitico, sospensione della terapia sedativa, trattamento dell’emorragia digestiva, praticare terapìa antibiotica, sospendere l’apporto orale di proteine, trattare la stipsi)
• Valutare lo stato di coscienza (reattività pupillare, riflessi osteotendinci, risposta verbale e/o motoria) ricorrendo alla “Glascow Coma Score”
• Monitorare la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, la frequenza e il tipo di respiro, la temperatura corporea e la ionemia
• Applicare sondino naso-gastrico per il controllo di eventuali emorragie, per ridurre nei cirrotici il riassorbimento di sostanze azotate (responsabili di encefalopatia porto-sistemica) e per som-
ministrare liquidi e farmaci
• Reperire uno o due accessi venosi, attraverso l’incannulamento dì vene antecubitali oppure della succlavia, per l’infusione di liquidi e farmaci e per ottenere campioni di sangue per gli esami ema-
tochimici
• Sospendere la somministrazione orale di proteine; successivamente l’apporto dietetico non dovrà superare Ì 50 g di proteine/die
• Soluzione glucosata al 30%: 500 mi/12 ore con aggiunta di insulina pronta (I U/3 g di glucosio) e 10 mi di Emagel, per 48 ore
• Aminoacidi ramificati (Aminoacidi a catena ramificata soluzione fi 500 ml): 1 fi 3 volte al dì, alla velocita di infusione di 21 gtt/min, per 48 ore
• Lattulosio (Laevolac EPS scir). 11 farmaco può essere somministrato per via orale oppure mediante sondino naso-gastrico, alla dose di 120 ml/die distribuito in 4 somministrazioni, oppure per via rettale mediante clistere (150 g disciolti in 400 mi di acqua)
• Solfato di paramomicina (Humatin scir): 4-6 g/die; il farmaco può essere somministrato anche mediante sondino naso-gastrico
• Flumazenil (Anexate i 0,5 mg): 0,3 mg ev, ripetibili, a intervalli di 60 secondi, fino a una dose massima di 1 -2 mg. Il flumazenil spiazza, dal rccettorc-GABA-benzodiazcpinico, sostanze endogene simil-benzodiazepine.

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